Трулисити 1,5мг/0,5мл 4 шт. раствор для подкожного введения

Состав, форма выпуска и упаковка

Раствор для подкожного введения - 0,5 мл

• активное вещество: дулаглутид 0,75/1,5 мг
• вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная — 0,07/0,07 мг; маннитол — 23,2/23,2 мг; полисорбат 80 (растительный) — 0,1/0,1 мг; натрия цитрата дигидрат — 1,37/1,37 мг; вода для инъекци — q.s. до 0,5/0,5 мл

Раствор для подкожного введения, 0,75 мг/0,5 мл или 1,5 мг/0,5 мл. По 0,5 мл раствора в шприце. Шприц укупорен с одной стороны, а с другой — снабжен иглой для инъекций с защитным колпачком. Шприц встраивают в шприц-ручку. По 4 шприц-ручки вместе с руководством по использованию шприц-ручки помещают в пачку картонную.

Описание лекарственной формы

Прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Фармакологическое действие — гипогликемическое.

Фармакокинетика

Всасывание. После п/к введения пациентам с сахарным диабетом типа 2 Cmaxдулаглутида в плазме наблюдается через 48 ч. После многократного п/к введения дулаглутида в дозе 1,5 мг пациентам с сахарным диабетом типа 2 средняя Cmaxи AUC составляли приблизительно 114 нг/мл и 14000 нг·ч/мл соответственно. Cssв плазме наблюдалась после 2–4 нед введения дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю. Концентрации после п/к введения однократной дозы дулаглутида (1,5 мг) в область живота, бедра или плеча были сопоставимы. Средняя абсолютная биодоступность дулаглутида после однократного п/к введения в дозе 1,5 или 0,75 мг составляла 47 и 65% соответственно.

Распределение. После п/к введения дулаглутида в дозах 0,75 или 1,5 мг пациентам с сахарным диабетом типа 2 средний Vssсоставлял приблизительно 19,2 и 17,4 л соответственно.

Метаболизм. Считается, что дулаглутид расщепляется на составляющие аминокислоты через основные пути катаболизма белков.

Выведение. Средний клиренс дулаглутида у человека в равновесном состоянии после введения в дозах 0,75 или 1,5 мг составлял 0,073 и 0,107 л/ч соответственно, с T1/24,5 и 4,7 дня соответственно.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Возраст пациента не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетические и фармакодинамические свойства дулаглутида.

Пол и расовая принадлежность. Пол и расовая принадлежность не оказывали клинически значимое влияние на фармакокинетику дулаглутида.

Масса тела или ИМТ. Фармакокинетический анализ показал статистически значимую обратную связь между массой тела или ИМТ и терапией дулаглутидом, однако клинически значимое влияние массы тела или ИМТ на контроль гликемии отмечено не было.

Пациенты с нарушением функции почек. Фармакокинетику дулаглутида оценивали в ходе клинико-фармакологического исследования, в целом она была сходной у здоровых участников и пациентов с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени (Clкреатинина <30 мл/мин), включая терминальную стадию почечной недостаточности (при проведении гемодиализа). В клинических исследованиях профиль безопасности дулаглутида у пациентов с нарушением функции почек средней степени был сходен с профилем безопасности в общей популяции пациентов с сахарным диабетом типа 2. Данные исследования не включали пациентов с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности.

Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетику дулаглутида оценивали в ходе клинико-фармакологического исследования, в котором у пациентов с нарушением функции печени наблюдалось статистически значимое снижение средних значений Cmaxи AUC на 30 и 33% соответственно по сравнению со здоровыми пациентами. При ухудшении функции увеличивалось время достижения Cmaxдулаглутида. Фармакокинетические показатели дулаглутида не зависели от степени нарушения функции печени. Такие изменения не считались клинически значимыми.

Дети. Исследования фармакокинетики дулаглутида у детей не проводились.

Фармакодинамика

Механизм действия. Дулаглутид является агонистом рецепторов ГПП-1 длительного действия. Его молекула состоит из двух идентичных цепей, связанных дисульфидными связями, каждая из которых содержит аналог модифицированного человеческого ГПП-1, ковалентно связанный с фрагментом тяжелой цепи (Fc) модифицированного человеческого IgG4 с помощью небольшой полипептидной цепи. Часть дулаглутида, которая является аналогом ГПП-1, приблизительно на 90% гомологична нативному человеческому ГПП-1. T1/2нативного человеческого ГПП-1 вследствие расщепления ДПП-4 и почечного клиренса составляет 1,5–2 мин. В отличие от нативного ГПП-1, дулаглутид резистентен к расщеплению ДПП-4 и имеет большой размер, что замедляет абсорбцию и снижает почечный клиренс. Такие особенности строения обеспечивают растворимую форму и T1/2продолжительностью 4,7 дня, благодаря чему препарат подходит для п/к введения 1 раз в неделю. Кроме того, молекула дулаглутида была создана с целью снижения иммунного ответа, опосредованного Fcγ-рецептором, и снижения иммуногенного потенциала.

Гипогликемический эффект дулаглутида обусловлен несколькими механизмами действия ГПП-1. При повышенной концентрации глюкозы дулаглутид увеличивает содержание внутриклеточного цАМФ в β-клетках поджелудочной железы, что приводит к увеличению секреции инсулина. Дулаглутид подавляет избыточную секрецию глюкагона у пациентов с сахарным диабетом типа 2, что приводит к снижению выброса глюкозы печенью. Кроме того, дулаглутид замедляет скорость опорожнения желудка.

Фармакодинамика

У пациентов с сахарным диабетом типа 2, начиная уже с первого введения, дулаглутид улучшает контроль гликемии за счет устойчивого снижения концентрации глюкозы крови натощак, перед едой и после приема пищи, которое поддерживается в течение недели до введения следующей дозы.

Фармакодинамическое исследование дулаглутида показало, что у пациентов с сахарным диабетом типа 2 наблюдалось восстановление первой фазы секреции инсулина до значения, наблюдаемого у здоровых лиц, получавших плацебо, и улучшение II фазы секреции инсулина в ответ на в/в болюсное введение глюкозы. В том же исследовании было также показано, что при однократном введении дулаглутида в дозе 1,5 мг увеличивалась максимальная секреция инсулина β-клетками поджелудочной железы и улучшалась функция β-клеток у пациентов с сахарным диабетом типа 2 по сравнению с плацебо.

Фармакокинетический профиль и соответствующий фармакодинамический профиль дулаглутида позволяет вводить препарат 1 раз в неделю.

Клиническая эффективность и безопасность.

Контроль гликемии. Безопасность и эффективность дулаглутида оценивали в ходе 6 рандомизированных контролируемых исследований III фазы, в которых приняли участие 5171 пациент с сахарным диабетом типа 2. Из них 958 были в возрасте старше 65 лет, из которых 93 были в возрасте старше 75 лет. Данные исследования включали 3136 пациентов, которые получали дулаглутид, из них 1719 получали дулаглутид в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю, а 1417 получали дулаглутид в дозе 0,75 мг 1 раз в неделю. Во всех исследованиях дулаглутид обеспечивал клинически значимое улучшение контроля гликемии, который оценивали по гликированному гемоглобину (HbAlc).

Монотерапия

Применение дулаглутида в монотерапии изучали в ходе клинического исследования с активным контролем продолжительностью 52 нед в сравнении с метформином. Эффективность дулаглутида при применении в дозах 1,5 или 0,75 мг 1 раз в неделю превосходила эффективность метформина в дозе 1500–2000 мг/сут в отношении снижения HbAlcи значимо большее число пациентов достигло целевого показателя HbAlc<7 и ≤6,5% при применении дулаглутида в дозах 1,5 или 0,75 мг 1 раз в неделю, чем при применении метформина через 26 нед.

Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1,5 или 0,75 мг 1 раз в неделю и при применении метформина составила 0,62; 0,15 и 0,09 эпизодов/пациентов/год соответственно. Случаев тяжелой гипогликемии при применении дулаглутида не наблюдалось.

Терапия в комбинации с метформином

Безопасность и эффективность дулаглутида оценивали в плацебо-контролируемом и активно-контролируемом клиническом исследовании (ситаглиптин 100 мг/сут) продолжительностью 104 нед, в котором все препараты применяли в комбинации с метформином. Применение дулаглутида в дозах 1,5 или 0,75 мг 1 раз в неделю через 52 недприводило к большему снижению HbAlcпо сравнению с применением ситаглиптина, при этом значимо большее число пациентов при применении дулаглутида достигло целевого показателя HbAlc<7 и ≤6,5%. Данные эффекты сохранялись до конца исследования (104 нед).

Частота документированной симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1,5 или 0,75 мг 1 раз в неделю и при применении ситаглиптина составила 0,19; 0,18 и 0,17 эпизодов/пациентов/лет соответственно. Случаев тяжелой гипогликемии при применении дулаглутида не наблюдалось.

Безопасность и эффективность дулаглутида также оценивали в ходе активно-контролируемого исследования в сравнении с применением лираглутида в дозе 1,8 мг/сут(начальная доза 0,6 мг/сут; после 1 нед дозу повышали до 1,2 мг/сут, а затем на 2-й нед — до 1,8 мг/сут) продолжительностью 26 нед; оба препарата применяли в сочетании с метформином. Применение дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю приводило к сопоставимому снижению HbAlcи числу пациентов, достигавших целевого показателя HbAlc<7 и ≤6,5% по сравнению с терапией лираглутидом.

Частота документированной симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю составила 0,12 эпизодов/пациентов/год, а при применении лираглутида — 0,29 эпизодов/пациентов/год. Случаев тяжелой гипогликемии не наблюдалось.

Терапия в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины

В исследовании с активным контролем продолжительностью 78 нед дулаглутид сравнивали с инсулином гларгин, оба препарата применялись в сочетании с метформином и производными сульфонилмочевины. Через 52 нед применение дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю привело к достоверно большему снижению HbAlcпо сравнению с применением инсулина гларгин, которое сохранялось и через 78 нед; тогда как снижение HbAlcпри применении дулаглутида в дозе 0,75 мг 1 раз в неделю было сопоставимым со снижением HbAlcпри применении инсулина гларгин. В группе применения дулаглутида в дозе 1,5 мг достоверно большее число пациентов достигло целевого HbAlc<7 или ≤6,5% через 52 и через 78 нед по сравнению с группой применения инсулина гларгин.

Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1,5 или 0,75 мг 1 раз в неделю и при применении инсулина гларгин составила 1,67; 1,67 и 3,02 эпизодов/пациентов/лет соответственно. При применении дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю и инсулина гларгин наблюдалось одинаковое количество случаев тяжелой гипогликемии (по 2 случая).

Терапия в комбинации с метформином и пиоглитазоном

В плацебо-контролируемых исследованиях и исследованиях с активным контролем (доза эксенатида составляла 5 мкг 2 раза в сутки в течение первых 4 нед и 10 мкг 2 раза в сутки далее), при применении обоих препаратов в сочетании с метформином и пиоглитазоном, при введении дулаглутида в дозах 1,5 или 0,75 мг 1 раз в неделю продемонстрировано достоверно более значимое снижение HbAlcпо сравнению с плацебо и эксенатидом, которое сопровождалось значимо бóльшим числом пациентов, достигавших целевого показателя HbAlc<7 или ≤6,5%.

Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1,5 или 0,75 мг 1 раз в неделю и эксенатида 2 раза в сутки составила 0,19; 0,14 и 0,75 эпизодов/пациентов/год соответственно. При применении дулаглутида не наблюдалось случаев тяжелой гипогликемии, при применении эксенатида было отмечено 2 случая тяжелой гипогликемии.

Терапия в комбинации с инсулином, с метформином или без метформина

В клиническом исследовании пациенты, которые получали инсулин 1 или 2 раза в сутки до начала исследования, прекращали прежний режим терапии и были рандомизированы в группы применения дулаглутида 1 раз в неделю или инсулина гларгин 1 раз в сутки; оба режима терапии проводились в сочетании с прандиальным инсулином лизпро, вводимым 3 раза в сутки в комбинации с метформином или без метформина. Через 26 недэффективность дулаглутида при применении в дозах 1,5 или 0,75 мг 1 раз в неделю превосходила эффективность инсулина гларгин в отношении снижения HbAlc, такой же эффект сохранялся и к 52-й нед исследования. Среднее изменение HbAlcдля групп применения дулаглутида в дозе 1,5 или 0,75 мг 1 раз в неделю и группы применения инсулина гларгин 1 раз в сутки составило −1,64% (р<0,025), −1,59% [р<0,025] и −1,41% соответственно, через 26 нед; −1,48% [р<0,025], −1,42% [р<0,025] и −1,23% соответственно, через 52 нед. Большее число пациентов при применении дулаглутида достигало целевого показателя HbAlc<7 или ≤6,5% через 26 нед и <7% через 52 нед, чем при применении инсулина гларгин.

Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1,5 или 0,75 мг 1 раз в неделю и при применении инсулина гларгин, составила 31,06; 35,66 и 40,95 эпизодов/пациентов/лет соответственно. 10 пациентов сообщили о тяжелой гипогликемии при применении дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю, 7 пациентов — при применении дулаглутида в дозе 0,75 мг 1 раз в неделю и 15 пациентов — при применении инсулина гларгин.

Концентрация глюкозы крови натощак

Применение дулаглутида приводило к достоверно большему снижению концентрации глюкозы крови натощак по сравнению с исходным значением. Основной эффект в отношении концентрации глюкозы крови натощак наблюдался через 2 нед. Улучшение концентрации глюкозы крови натощак сохранялось на протяжении самого длительного периода исследования — 104 нед.

Концентрация глюкозы крови после еды (постпрандиальная гликемия)

Применение дулаглутида приводило к значимому снижению средней постпрандиальной гликемии по сравнению с исходной (изменение гликемии от исходного значения до первичной временной точки составило от −1,95 до −4,23 ммоль/л).

Функция β-клеток поджелудочной железы

Результаты клинических исследований показали улучшение функции β-клеток поджелудочной железы при применении дулаглутида, определенное с помощью гомеостатической модели оценки (НОМА2-%В). Эффект в отношении функции β-клеток сохранялся в течение самого длительного периода исследования — 104 нед.

Масса тела

При применении дулаглутида в дозе 1,5 мг 1 раз в неделю отмечалось устойчивое снижение массы тела на протяжении исследования (изменение среднего значения от исходного значения до финальной временной точки составило от −0,35 до −2,9 кг), Изменение массы тела при применении дулаглутида в дозе 0,75 мг 1 раз в неделю варьировало от 0,86 до −2,63 кг. Снижение массы тела наблюдалось у пациентов, которые получали дулаглутид, независимо от появления тошноты, хотя численно снижение было больше в группе пациентов, у которых наблюдалась тошнота.

Результаты, основанные на опросе пациентов

Дулаглутид значительно улучшал общий показатель удовлетворенности терапией по сравнению с терапией эксенатидом 2 раза в сутки. Кроме того, выявленная частота гипергликемии и гипогликемии при применении дулаглутида была значимо ниже, чем при применении эксенатида 2 раза в сутки.

АД

Влияние дулаглутида на АД оценивали в ходе исследования с участием 755 пациентов с сахарным диабетом типа 2 с помощью амбулаторного контроля АД. Терапия дулаглутидом сопровождалась снижением сАД (разница −2,8 мм рт.ст. по сравнению с плацебо) через 16 нед. Разницы в дАД не наблюдалось. Сходные результаты для сАД и дАД были показаны в конечной точке исследования — 26 нед.

Риск для ССС

По результатам мета-анализа, исследований II и III фазы у 51 пациента (дулаглутид: 26 (N=3885); все препараты сравнения: 25 (N=2125) наблюдалось хотя бы одно явление со стороны CCC (смерть, вызванная нарушениями со стороны CCC; нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по причине нестабильной стенокардии).

Результаты показали, что при применении дулаглутида риск нарушений со стороны CCC не увеличивался относительно терапии препаратами сравнения (отношение рисков: 0,57; ДИ: (0,3; 1,1).

Доклиническая безопасность

Доклинические исследования дулаглутида не выявили особый риск для человека, согласно стандартным исследованиям фармакологической безопасности и токсичности многократных доз.

В ходе 6-месячного исследования канцерогенности на трансгенных мышах не наблюдалось онкогенного ответа. В ходе 2-летнего исследования канцерогенности на крысах при концентрации дулаглутида, в ≥7 раз превышающей терапевтическую дозу дулаглутида у человека, составляющую 1,5 мг 1 раз в неделю, дулаглутид вызывал значимое дозозависимое увеличение частоты С-клеточных опухолей щитовидной железы (аденомы и карциномы). Значимость таких результатов для человека на данный момент неизвестна.

В ходе исследований фертильности при дозах, которые ассоциировались со снижением потребления пищи и прироста массы тела у матери, наблюдалось снижение числа желтых тел и увеличение продолжительности эстрального цикла; однако влияние на показатели фертильности и зачатия или на эмбриональное развитие не наблюдалось. В ходе исследований репродуктивной токсичности у крыс и кроликов наблюдалось влияние на формирование скелета и снижение роста плода при экспозиции дулаглутида, которая в 11–44 раза превышала клиническую, но врожденных аномалий не наблюдалось. Введение дулаглутида крысам в течение периода беременности и лактации вызывало дефицит памяти у потомков женского пола при экспозиции, которая в 16 раз превышала предложенную клиническую экспозицию.

Показания к применению

Препарат Трулисити показан у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 с целью улучшения гликемического контроля:

• в виде монотерапии в случае, если диета и физические упражнения не обеспечивают необходимого гликемического контроля у пациентов, которым не показано применение метформина по причине непереносимости или наличия противопоказаний;
• в виде комбинированной терапии в сочетании с другими гипогликемическими препаратами, включая инсулин, если данные препараты вместе с диетой и физическими упражнениями не обеспечивают необходимого гликемического контроля.

Противопоказания к применению

• гиперчувствительность к активному или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• сахарный диабет типа 1;
• диабетический кетоацидоз;
• тяжелые нарушения функции почек;
• хроническая сердечная недостаточность;
• тяжелые заболевания ЖКТ, в т.ч. тяжелый парез желудка;
• острый панкреатит;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: пациенты, принимающие пероральные препараты, которые требуют быстрого всасывания в ЖКТ; пациенты в возрасте 75 лет и старше.

Беременность и лактация

Данные о применении дулаглутида у беременных женщин отсутствуют или их объем ограничен.

Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности, поэтому применение дулаглутида провопоказано во время беременности.

Сведения о проникновении дулаглутида в грудное молоко отсутствуют. Нельзя исключить риск для новорожденных/грудных детей. Применение дулаглутида в период грудного вскармливания противопоказано.

Побочные действия

Обзор профиля безопасности

В ходе проведенных клинических исследований II и III фазы 4006 пациентов получали дулаглутид в виде монотерапии или в сочетании с другими гипогликемическими препаратами. Наиболее частыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях были реакции со стороны ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею.

В целом, данные реакции были легкими или умеренными и временными по характеру.

Приведенные ниже нежелательные реакции были выявлены в ходе оценки результатов клинических исследований II и III фазы; они указаны в соответствии с поражением органов и систем органов в порядке уменьшения частоты (очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 — <1/10; нечасто — ≥1/1000 — <1/100; редко — ≥1/10000 — <1/1000; очень редко — <1/10000). Внутри каждой категории нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения частоты.

Нарушения обмена веществ и питания: очень часто — гипогликемия1(при применении в сочетании с прандиальным инсулином и метформином2или метформином и глимепиридом); часто — гипогликемия1(при применении в качестве монотерапии или в сочетании с метформином и пиоглитазоном).

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, диарея, рвота2, боль в животе2; часто — снижение аппетита, диспепсия, запор, метеоризм, вздутие живота, ГЭРБ, отрыжка; редко — острый панкреатит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — слабость; нечасто — реакции в месте введения.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — синусовая тахикардия, AV блокада первой степени.

1. Документированная симптоматическая гипогликемия и концентрация глюкозы крови ≤3,9 ммоль/л.
2. Только для дулаглутида в дозе 1,5 мг. Частота нежелательных реакций для дулаглутида в дозе 0,75 мг соответствует более низкой категории.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия. При применении дулаглутида в дозах 0,75 или 1,5 мг 1 раз в неделю в виде монотерапии или в сочетании с метформином или метформином и пиоглитазоном частота документированной симптоматической гипогликемии составляла от 5,9 до 10,9% или от 0,14 до 0,62 явлений/пациентов/год, случаев тяжелой гипогликемии не отмечалось.

При применении дулаглутида в дозах 0,75 или 1,5 мг 1 раз в неделю в сочетании с производными сульфонилмочевины (плюс метформин) частота документированной симптоматической гипогликемии составляла 39 и 40,3% или 1,67 и 1,67 явлений/пациентов/год соответственно. Частота явлений тяжелой гипогликемии составляла 0 и 0,7% или 0 и 0,01 явлений/пациентов/год соответственно.

При применении дулаглутида в дозах 0,75 или 1,5 мг 1 раз в неделю в сочетании с прандиальным инсулином частота гипогликемии составляла 85,3 и 80% или 35,66 и 31,06 явлений/пациентов/год соответственно. Частота явлений тяжелой гипогликемии составляла 2,4 и 3,4% или 0,05 и 0,06 явлений/пациентов/год соответственно.

Нежелательные реакции со стороны ЖКТ. Совокупная отчетность о явлениях со стороны ЖКТ в течение периода до 104 нед при применении дулаглутида в дозах 0,75 или 1,5 мг 1 раз в неделю соответственно включала тошноту (12,9 и 21,2%), диарею (10,7 и 13,7%) и рвоту (6,9 и 11,5%). Обычно они имели легкую или умеренную степень тяжести, их максимальная частота отмечалась в течение первых 2 нед терапии и быстро снижалась в течение следующих 4 нед, после чего частота оставалась относительно постоянной.

В клинико-фармакологических исследованиях, которые проводились с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2 и продолжались до 6 нед, большинство явлений со стороны ЖКТотмечались в течение первых 2–3 дней после приема первой дозы, их частота снижалась при применении следующих доз.

Острый панкреатит. Частота острого панкреатита в клинических исследованиях II и III фазы составила 0,07% при применении дулаглутида по сравнению с 0,14% при применении плацебо и 0,19% при применении препаратов сравнения, при дополнительной базовой гипогликемической терапии или без нее.

Ферменты поджелудочной железы. Применение дулаглутида связано со средним увеличением активности ферментов поджелудочной железы (липаза и/или панкреатическая амилаза) на 11–21% по сравнению с исходными показателями. В отсутствие других признаков и симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы не является прогностическим фактором для развития острого панкреатита.

Увеличение ЧСС. При применении дулаглутида в дозах 0,75 или 1,5 мг 1 раз в неделю наблюдалось небольшое среднее увеличение ЧСС на 2–4 уд./мин и частоты синусовой тахикардии на 1,3 и 1,4% соответственно, которая сопровождалась увеличением по сравнению с исходным показателем на ≥15 уд./мин.

AV блокада I степени/увеличение интервала PR. При применении дулаглутида в дозах 0,75 или 1,5 мг 1 раз в неделю наблюдалось небольшое среднее увеличение интервала PR на 2–3 мс по сравнению с исходным показателем, и частоты AV блокады I степени — на 1,5 и 2,4% соответственно.

Иммуногенность. В ходе клинических исследований применение дулаглутида сопровождалось выявлением появившихся в ходе терапии антител к дулаглутиду с частотой 1,6%, что указывает на то, что структурные изменения в ГПП-1 и модифицированные участки IgG4 в молекуле дулаглутида наряду с высокой гомологичностью нативному ГПП-1 и нативному IgG4 минимизируют риск развития иммунного ответа при терапии дулаглутидом. Пациенты, у которых вырабатывались антитела к дулаглутиду, обычно имели низкий титр антител; тем не менее, несмотря на небольшое число пациентов, у которых формировались антитела к дулаглутиду, оценка результатов клинических исследований III фазы не выявила явного влияния антител к дулаглутиду на изменение показателя HbAlc.

Гиперчувствительность. В клинических исследованиях II и III фазы явления системной гиперчувствительности (тяжелая крапивница, обширные высыпания, отек лица, отек губ) наблюдались у 0,5% пациентов, которые получали дулаглутид. Ни у одного пациента с системной гиперчувствительностью не вырабатывались антитела к дулаглутиду.

Реакции в месте введения. Реакции в месте введения наблюдались у 1,9% пациентов, получавших дулаглутид. Потенциально иммуноопосредованные нежелательные явления в месте инъекции (например сыпь, эритема) отмечались у 0,7% пациентов и обычно были легкими.

Досрочное прекращение участия в клинических исследованиях по причине нежелательных явлений. В ходе исследований продолжительностью 26 нед частота досрочного прекращения участия по причине нежелательных явлений составляла 2,6% (0,75 мг 1 раз в неделю) и 6,1% (1,5 мг 1 раз в неделю) при применении дулаглутида по сравнению с 3,7% при применении плацебо. На всем протяжении исследования (до 104 нед) частота досрочного прекращения участия по причине нежелательных явлений при применении дулаглутида составляла 5,1% (0,75 мг 1 раз в неделю) и 8,4% (1,5 мг 1 раз в неделю). Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые вели к досрочному прекращению участия в группах применения дулаглутида в дозах 0,75 или 1,5 мг 1 раз в неделю, были тошнота (1 и 1,9%), диарея (0,5 и 0,6%) и рвота (0,4 и 0,6%), в основном такие реакции отмечались в течение первых 4–6 недтерапии.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Дулаглутид вызывает задержку скорости опорожнения желудка, следовательно, обладает способностью воздействовать на всасывание пероральных препаратов при одновременном применении. Дулаглутид следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих пероральные препараты, которые требуют быстрого всасывания в ЖКТ. Задержка скорости опорожнения желудка может незначительно увеличить экспозицию препаратов с замедленным высвобождением за счет увеличения времени высвобождения препарата.

Парацетамол. После введения первой дозы дулаглутида в дозах 1 или 3 мг Cmaxпарацетамола снижалась на 36 и 50% соответственно, а медиана Tmaxдостигалась позднее (через 3 и 4 ч соответственно). После одновременного применения с дулаглутидом в дозе до 3 мг в равновесном состоянии не наблюдалось статистически значимой разницы значений AUC0–12, Cmaxили Tmaxпарацетамола. При применении с дулаглутидом коррекция дозы парацетамола не требуется.

Аторвастатин. Одновременное применение дулаглутида с аторвастатином вызывало снижение Cmaxи AUC0–∞аторвастатина и его основного метаболита о-гидроксиаторвастатина до 70 и 21% соответственно. Средний T1/2аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина после введения дулаглутида увеличивался на 17 и 41% соответственно. Такие изменения не считаются клинически значимыми. При совместном применении с дулаглутидом коррекция дозы аторвастатина не требуется.

Дигоксин. После одновременного применения дигоксина в равновесном состоянии с двумя последовательными дозами дулаглутида общая экспозиция (AUCτ) и Tmaxдигоксина не изменялись; Cmaxснижалась на 22% максимально. Считается, что такое изменение не имеет клинических последствий. При применении с дулаглутидом коррекция дозы дигоксина не требуется.

Гипотензивные препараты. Одновременное применение многократных доз дулаглутида с лизиноприлом в равновесном состоянии не вызывало клинически значимые изменения AUCили Cmaxлизиноприла. Статистически значимая задержка Tmaxлизиноприла приблизительно на 1 ч наблюдалась в 3-й и 24-й дни исследования. При одновременном применении однократной дозы дулаглутида с метопрололом AUC или Cmaxметопролола увеличивались на 19 и 32% соответственно. Несмотря на то что Tmaxметопролола достигалось на 1 ч позже, такое изменение не было статистически значимым. Данные изменения не считались значимыми с клинической точки зрения; таким образом, коррекция дозы лизиноприла или метопролола при применении с дулаглутидом не требуется.

Варфарин. После одновременного применения с дулаглутидом концентрация S- и R-варфарина, а также CmaxR-варфарина не изменялись, а CmaxS-варфарина снижалась до 22%. AUC для МНО увеличивалась на 2%, что, вероятно, не имеет клинического значения, влияние на максимальное значение МНО (МНОmах) не наблюдалось. Время ответа по МНО(TМНОmах) удлинялось на 6 ч, что согласуется с задержкой Tmaxприблизительно на 4 и 6 ч для S- и R-варфарина соответственно.

Такие изменения не считаются клинически значимыми. Коррекция дозы варфарина при применении с дулаглутидом не требуется.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение дулаглутида с пероральными контрацептивами (норгестимат 0,18 мг/этинилэстрадиол 0,025 мг) не оказывало влияние на общую экспозицию норэлгестромина и этинилэстрадиола. Для норэлгестромина и этинилэстрадиола наблюдалось статистически значимое снижение Cmaxна 26 и 13%, и задержка Tmaxна 2 и 0,3 ч соответственно. Такие наблюдения не считаются клинически значимыми. Коррекция дозы пероральных контрацептивов при применении с дулаглутидом не требуется.

Метформин. После одновременного применения многократных доз дулаглутида и метформина с обычным высвобождением в равновесном состоянии AUCτувеличивалась до 15%, а Cmaxснижалась до 12%, Tmaxне изменялось. Такие изменения соответствуют задержке опорожнения желудка, которую вызывает дулаглутид, и находятся в пределах вариабельности фармакокинетики метформина и поэтому не считаются клинически значимыми. Коррекция дозы метформина обычного высвобождения при одновременном применении с дулаглутидом не требуется.

Ситаглиптин. При одновременном применении с однократной дозой дулаглутида концентрация ситаглиптина не изменялась. После одновременного применения с двумя последовательными дозами дулаглутида AUC0–τи Cmaxситаглиптина снижались приблизительно на 7,4 и 23,1% соответственно. Tmaxситаглиптина увеличивалось приблизительно на 0,5 ч после одновременного применения с дулаглутидом по сравнению с монотерапией ситаглиптином.

Ситаглиптин может вызывать ингибирование на 80% ДПП-4 в течение 24 ч. При одновременном применении дулаглутида и ситаглиптина экспозиция и Cmaxдулаглутида увеличивались приблизительно на 38 и 27% соответственно, а медианное Tmaxувеличивалось примерно до 24 ч. Таким образом, дулаглутид обладает высокой степенью защиты от инактивации ДПП-4.⁠

Способ применения и дозы

Препарат Трулисити™ следует вводить подкожно в область живота, бедра или плеча. Препарат нельзя вводить внутривенно или внутримышечно.

Препарат можно вводить в любое время суток вне зависимости от приема пищи.

Монотерапия

Рекомендуемая доза составляет 0,75 мг 1 раз в неделю.

Комбинированная терапия

Рекомендуемая доза составляет 1,5 мг 1 раз в неделю.

У пациентов в возрасте 75 лет и старше рекомендованная начальная доза препарата составляет 0,75 мг 1 раз в неделю.

При добавлении дулаглутида к текущей терапии метформином и/или пиоглитазоном прием метформина и/или пиоглитазона можно продолжать в той же дозе.

При добавлении дулаглутида к текущей терапии производными сульфонилмочевины или прандиальным инсулином может потребоваться снижение дозы производного сульфонилмочевины или прандиального инсулина для уменьшения риска развития гипогликемии.

Дополнительно контроля гликемии для коррекции дозы дулаглутида не требуется. Дополнительный контроль гликемии может потребоваться для коррекции дозы производных сульфонилмочевины или прандиального инсулина.

Пропуск дозы

Если доза препарата Трулисити™ была пропущена, ее следует ввести как можно скорее, если до введения следующей запланированной дозы осталось не менее 3 дней (72 ч). Если до введения следующей запланированной дозы остается менее 3 дней (72 ч), необходимо пропустить введение препарата и ввести следующую дозу в соответствии с графиком. В каждом случае пациенты могут возобновить обычный режим введения препарата 1 раз в неделю.

День введения препарата при необходимости можно изменить при условии, что последняя доза была введена не менее 3 дней (72 часов) назад.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется. Однако опыт терапии пациентов в возрасте ≥75 лет очень ограничен, у таких пациентов рекомендованная начальная доза препарата составляет 0,75 мг 1 раз в неделю.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Имеется очень ограниченный опыт применения дулаглутида у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ)

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.

Дети

Безопасность и эффективность применения дулаглутида у детей младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Пожалуйста, внимательно и полностью прочитайте данное Руководство по использованию и Инструкцию по медицинскому применению препарата перед использованием шприц-ручки для однократного применения препарата ТРУЛИСИТИ™. Поговорите с Вашим лечащим врачом о том, как правильно вводить препарат ТРУЛИСИТИ™.

Шприц-ручка для однократного применения препарата ТРУЛИСИТИ™ (шприц-ручка) представляет собой одноразовое предзаполненное устройство для введения препарата, готовое к использованию. Каждая шприц-ручка содержит одну еженедельную дозу препарата ТРУЛИСИТИ™ (0,75 мг/0,5 мл). Каждая шприц-ручка предназначена для введения только одной дозы.

Препарат ТРУЛИСИТИ™ вводят один раз в неделю. Возможно, Вы захотите сделать пометку в Вашем календаре, чтобы не забыть о введении следующей дозы.

Когда Вы нажимаете на зеленую кнопку введения препарата, шприц-ручка автоматически вводит иглу в кожу, вводит препарат и извлекает иглу после завершения инъекции.

ПЕРЕД ТЕМ КАК ПРИСТУПИТЬ К ИСПОЛЬЗОВАНИЮ:

Достаньте из холодильника.

Проверьте маркировку, чтобы убедиться, что Вы взяли правильный препарат, и что его срок годности не истек.

- Осмотрите шприц-ручку. Не используйте ее, если Вы заметили, что шприц-ручка повреждена или препарат мутный, изменил цвет или содержит частицы.

- Подготовьтесь, вымыв руки.

ВЫБЕРИТЕ МЕСТО ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ

Ваш лечащий врач может помочь выбрать место для введения, которое наилучшим образом Вам подходит.

Вы можете вводить препарат в область живота или бедра.

Другой человек может сделать Вам инъекцию в область плеча.

Меняйте (чередуйте) места введения препарата каждую неделю. Вы можете использовать один и тот же участок, но обязательно выбирайте разные точки для инъекции.

СНИМИТЕ КОЛПАЧОК

РАСПОЛОЖИТЕ И РАЗБЛОКИРУЙТЕ

НАЖМИТЕ И УДЕРЖИВАЙТЕ

1. СНИМИТЕ КОЛПАЧОК

! Убедитесь, что шприц- ручка заблокирована.

- Снимите и выбросьте серый колпачок, закрывающий основание.

Не надевайте колпачок обратно, это может повредить иглу. Не прикасайтесь к игле.

2. РАСПОЛОЖИТЕ И РАЗБЛОКИРУЙТЕ

Плотно прижмите прозрачное основание к поверхности кожи в месте инъекции.

! Разблокируйте, повернув фиксирующее кольцо.

3. НАЖМИТЕ И УДЕРЖИВАЙТЕ

Нажмите и удерживайте зеленую кнопку введения препарата; Вы услышите громкий щелчок.

! Продолжайте плотно прижимать прозрачное основание к коже, пока не услышите второй щелчок. Это произойдет, когда игла начнет втягиваться обратно, приблизительно через 5-10 секунд.

Уберите шприц-ручку с кожи.

Вы узнаете о том, что инъекция завершена, когда станет видна серая часть механизма.

Передозировка

Симптомы: нарушения со стороны ЖКТ и гипогликемия (по данным клинических исследований).

Лечение: симптоматическая терапия в соответствии с клиническими признаками и симптомами.

Меры предосторожности и особые указания

Дулаглутид не рекомендуется применять у пациентов с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Применение агонистов рецепторов ГПП-1 может быть связано с нежелательными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта. Это следует учитывать при применении дулаглутида у пациентов с нарушением функции почек, так как диспептические явления (тошнота, рвота и/или диарея) могут вызвать обезвоживание, которое может привести к ухудшению функции почек. Применение дулаглутида у пациентов с тяжелыми заболеваниями желудочно-кишечного тракта, включая тяжелый парез желудка, не изучалось, поэтому препарат не рекомендован данной группе пациентов.

Острый панкреатит

Применение агонистов рецепторов ГПП-1 связано с риском развития острого панкреатита. В клинических исследованиях отмечались случаи острого панкреатита, связанные с терапией дулаглутидом.

Пациентов следует информировать о характерных симптомах острого панкреатита, включая постоянные сильные боли в области живота. При подозрении на панкреатит терапию дулаглутидом следует прекратить. При подтверждении диагноза панкреатита дулаглутид следует отменить без возобновления терапии. В отсутствие других признаков и характерных симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы само по себе не является прогностическим фактором для острого панкреатита.

Гипогликемия

У пациентов, получающих дулаглутид одновременно с производными сульфонилмочевины или инсулином, может быть повышен риск гипогликемии. Риск гипогликемии можно снизить за счет уменьшения дозы производных сульфонилмочевины или инсулина.

Неизученные группы пациентов

Опыт применения дулаглутида у пациентов с хронической сердечной недостаточностью ограничен.

Содержание натрия

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу 1,5 мг, т.е. практически не содержит натрия.

Фертильность

Данные о влиянии дулаглутида на фертильность у человека отсутствуют. У крыс не наблюдалось прямого влияния на спаривание или фертильность после применения дулаглутида.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Дулаглутид оказывает минимальное влияние или не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами. При применении дулаглутида в сочетании с производными сульфонилмочевины или инсулином рекомендуется соблюдать осторожность во избежание развития гипогликемии при управлении транспортными средствами и механизмами.

Условия хранения

В холодильнике +2 +8 градус

Условия отпуска из аптек

По рецепту